多發性硬化症(multiple sclerosis, MS) 的臨床類型

MS的病程就是一個中樞神經系統長期免疫攻擊的過程，在攻擊時所造成的損傷可導致臨床上的症狀，受損的神經如果能修復，症狀就會緩解。大多數的病患會經歷反覆發作及緩解，有的人症狀可以完全恢復，但也有些人修護未必能完全，所以會留下一些神經機能障礙。受損的神經在隨後的歲月中也可能持續的退化。免疫攻擊的位置與強度會影響臨床表現的嚴重度，有些免疫攻擊也可能沒有臨床上的症狀。但是如果這些神經損傷經年累月的增加，可想而知中樞神經的症狀也會日趨嚴重。MS 病程發展有不同亞型，也就是上述機制的展現。不同的亞型對藥物治療反應也不相同。

MS臨床表現型的界定可區分出各個臨床上較一致的族群，這在MS活療的研究上可幫忙確定特定的患者族群對哪些療法有反應。 此外，它們還有助於臨床醫生和患者之間的溝通。 MS表現型主要基於臨床因素，影像檢查可能會提供一些訊息，但目前尚無可區分這些不同表現型的血液或脊髓液生物標誌物。

NMSS 提出的 MS 症臨床病程定義

1996 年，美國國家多發性硬化症學會 (National Multiple Sclerosis Society, NMSS) 的多發性硬化症臨床試驗諮詢委員會 (Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis)，針對多發性硬化症 (multiple sclerosis, MS) 的病程提出定義；其四個病程表現型為復發緩解型 (relapsing remitting, RR)、續發進展型 (secondary progressive, SP)、原發進展型 (primary progressive, PP) 和進展復發型 (progressive relapsing, PR) (圖一)

圖一、MS  的病程表現型

復發緩解型MS

復發緩解型MS（RRMS）的特徵是神經受損症狀的反覆“發作”，症狀可能在隨後的幾周至幾個月內完全或部分消退。發作之間，臨床穩定的患者MRI也可以檢測到的臨床無症狀的炎症活動。然而，RRMS患者如果從攻擊中恢復不完全，可能會讓病情惡化。大約85％的MS患者最初在診斷時具有RRMS，這這個階段通常持續數年甚至數十年。

續發進展型MS

續發進展型MS（SPMS）發生在最初表現為RRMS的患者中，但其臨床病程隨後表現為進行性神經功能減退，無論是否仍有急性發作。儘管其致病機制是目前尚不清楚，從RRMS到SPMS的過渡被認為是進行性軸突喪失的結果。以前在疾病治療仍不充足的時代，大多數RRMS患者最終發展了SPMS。

原發進展型MS

原發進展型MS（PPMS）的特徵是疾病發作後功能持續下降。PPMS約佔MS病例的15％。

進展復發型MS

進展復發型MS (progressive relapsing, PR) 自發病起便呈現疾病逐漸惡化，但仍有急性發作。

在大約85％的患者會以復發緩解過程作為起始表現。在我們沒有治療的時代，其中約有50％將繼續成為續發進展行性MS。此外，有10％到15％的患者屬於原發進展性MS，也就是說，它們從未有臨床上的復發。在一項調查患者報告自己MS分型的橫斷面研究中，大多數患者(55%)是復發緩解型， 21％是續發進展型，有8％是原發進展性的，但有相當數量的人不知道他們的表型。

MS 疾病病程、類型和嚴重程度、發生功能障礙的順序都因人而異，但多數 PPMS 和 SPMS 的疾病進展都始於 40-50 歲後。RRMS 和進展型 MS 中引起組織損傷的病理機制重疊，損傷量卻不同；MS 早期病灶為發炎反應伴隨 T、B 淋巴細胞在血管周圍堆積，血腦障壁破壞，脫髓鞘和急性軸突損傷；後期進展型 MS 則多見瀰漫性微膠細胞活化及神經退化，且隨年紀及病程發展漸增。造成神經退化的多種機轉可能成為潛在的治療目標。

2014 年Dr. Fred Lublin和他的同事們將這些臨床表型做了些修正。

MS 臨床病程定義 2014 年修訂版

修訂要點：

  1. 分成復發型relapsing (RRMS)及進展型progressive(SPMS, PPMS)。這些分型在臨床上可觀察是否有下列變項，疾病活動性(activity)的有無及疾病進展(progression)的有無。
  2. 藉由臨床復發或是影像學 (以釓增強之病灶或是新發或明顯增大的 T2 病灶) 所偵測的疾病活性(active或是 inactive)，以及失能狀態的惡化(progressive 或是 non-progressive)，對於復發型或進展型疾病都會是有意義的附加敘述。復發型 MS 至少每年，根據其臨床及腦影像學標準來評估疾病活性；而進展型 MS 也建議每年進行臨床評估，但目前對影像學檢查理想的頻率尚未有共識。
  3. 進展復發型Progressive relapsing MS改為PPMS–active。

圖二、MS 臨床病程定義 1996 年版與 2014 年修訂版

表一、相關詞彙定義

活動性疾病 (Active disease)
臨床：復發，在沒有發燒或感染的情況下，新的或增加的神經功能障礙的急性或亞急性發作，隨後全部或部分恢復
和/或
影像學 (MRI)：產生對比增強 T1 高強度或是新發或明確擴大的 T2 高強度病灶
進展型疾病 (Progressive disease)
臨床：穩定增加客觀記錄的神經功能障礙/失能而無明顯恢復 (可能會出現波動和穩定階段)
影像學 (MRI)：其影像學測量方法尚未建立或標準化，且未可用作個別患者的表現型描述。正在考慮的是，T1低訊號病灶增加的數量和體積、大腦體積的損失，以及磁化轉移和擴散張量造影的變化
惡化的疾病 (Worsening disease)
有記載因復發或進展型疾病造成的神經功能障礙/失能增加；將「進展」一詞僅用於進展型疾病的進展
已證實的進展或惡化 (Confirmed progression or worsening)
在特定時間內 (例如3、6或12個月) 確認神經功能障礙增加
由於神經功能障礙仍可能會改善 (尤其是在復發型疾病中)，即使在6或12個月時確認進展， 也建議不要用「持續」一詞

MS 疾病病程

根據有治療之前的舊數據，未經治療的MS患者有30％至50％在診斷後兩到三年內在MS殘疾狀況量表(EDSS)上惡化至少1分。五年之內，有15％至44％的患者需要步行輔助設備。10年後，復發性MS病例中有50％成為續發進展型MS。

初次診斷時，我們並沒有明確的方法來確定MS的病程，預後較差的因素包括男性，發病年齡較大，有兩個或以上MRI顯影增強病變或MRI上大於9個T2加權病變。在病程上如果從開始就一路變差，發作時就有多處症狀，或從第一次發作中恢復不完全都是不好的預後因素。 第一次和第二次發病之間的間隔太短也不好。吸煙不僅增加了患MS的風險，而且還導放更差的預後。MS的患者應該要戒菸。

復發緩解型患者在復發後可完全康復或者沒有完全恢復，但在復發之間必需要保持穩定。這些復發緩解型MS的病人可出現疾病活性也可以處於不活動狀態。對於繼發進展性MS，通常是回溯性的觀察到在一段時間內有漸進的惡化。繼發進展性MS病人有可能出現復發，也可能沒有，但是在復發之間，它們有一個逐步累積的殘疾。至於原發進展型MS患者，從剛開始就一路漸進的惡化，但仍可有一段時間穩定沒有壞下去。有趣的是，原發進展性MS患者可能以後偶爾會復發，並且可能出現活躍的MRI和顯影增強病變，這也就歸類到有活動性的原發進行性MS (active PPMS)。

MS藥物選擇需要參考臨床分型

這些臨床分型對治療選擇有何影響？目前大多數藥物用於復發緩解型MS。

已有多項研究將治療 RRMS 的藥物用於進展型 MS 的治療，但大部分療效不顯著。2019/3/26美國FDA批准了siponimod可以治療成人復發型MS，包括臨床單一綜合症(clinically isolated syndrome)，復發型疾病和活動性續發進展型MS。EU也核准用於活動性續發進展性MS。2019/3/29美國FDA批准cladribine治療成人復發型MS，包括復發性疾病和活動性續發進展性疾病。續發進展型MS總算在治療上有了一些突破。對於原發進展性MS，我們沒有很多選擇。 基本上只有一個經FDA批准用於原發進展性MS的藥物，即ocrelizumab。 在研究中這種抗CD 20 破壞B細胞的單株抗體讓惡化的機率下降約25％。

結論

MS臨床表現型可以加上描述詞，使用有疾病活動性或無疾病活動性，以形容復發緩解型MS、續發進展型MS和原發進展型MS，疾病活性可以通過臨床觀察或MRI活動來定義。另外的描述詞為疾病進展的有無，這將應用於續發進展型MS和原發進展型MS。通常會審視上一年的狀況來使用這些形容詞。MS臨床表現型會影響我們藥物的選擇，也期待有更多的藥物來治療多發性硬化症的各個面相。

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